CLL研究进展，固定疗程未来可期

2021-08-26 22:00:06 腾讯健康
陈更
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近年来新型靶向药物不断涌现，改变了慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的治疗策略，以BTK抑制剂为基础的无化疗方案正逐渐取代传统免疫化疗在CLL中的治疗地位。但目前BTK抑制剂的治疗模式仍存在不足之处，部分研究尝试对固定疗程的治疗方案进行探索，期望为CLL患者带来更长、更深的疾病缓解。医脉通特邀广州南方医科大学南方医院血液内科冯茹教授和中南大学湘雅二医院血液内科彭宏凌教授接受采访，共同探讨近期CLL领域的研究进展和未来探索方向。

请您介绍一下我国CLL的治疗现状如何，目前CLL领域研究的热点是什么？

冯茹教授

由于新药的不断涌现，CLL相关的治疗策略和治疗重点都在不断变化。在小分子靶向药物出现前，主要是以单纯化疗或免疫化疗为主的治疗方案，但这对于高危CLL患者来说疗效欠佳，且其中一部分患者不能耐受高强度化疗，老年患者尤甚。小分子靶向药物可克服部分高危因素，一些老年患者也能从靶向药物单药治疗中得到PFS获益。

但是这部分患者仍需要长期治疗。因此目前正在更多地探索固定疗程方案，让患者得到更深的缓解、降低副作用、节省费用。我中心目前正在开展固定疗程BTK抑制剂联合FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）的临床试验，入组有治疗指征的高危CLL患者，在第2、4疗程时评估患者MRD状态以保证部分患者在治疗过程中达到MRD阴性缓解，未来还可能联合其他中心，扩大病例范围进行临床试验。

彭宏凌教授

正如冯茹教授所说，目前小分子靶向药物已成为CLL治疗的基石。无论是iLLUMINATE研究中BTK抑制剂伊布替尼联合抗CD20单抗奥妥珠单抗方案，还是ELEVATE-TN研究中的选择性的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib联合奥妥珠单抗方案均展现出较好的疗效。其中以BTK抑制剂伊布替尼为基础的无化疗方案已全面替代了传统的免疫化疗方案，但BTK抑制剂的单药治疗仍然存在未被满足的需求。虽然该治疗方案带来的缓解率较高，无进展生存期（PFS）较长，但是仍存在未被满足的治疗需求，如单药的缓解深度不够，无法安全停药并实现“治愈”的目标，且长期使用可能存在药物毒副作用、耐药和经济因素带来的依从性问题。

因此，目前多项临床试验正在对固定疗程方案在CLL中的疗效和安全性进行探索，希望通过固定疗程治疗为CLL患者带来长期的深度缓解，使患者能够有效地安全停药，最终使CLL患者达到“治愈”，改善患者整体的预后。

固定疗程方案在CLL治疗中的疗效和安全性如何？

冯茹教授

今年EHA会议上报告了CLL14研究的最新数据，该研究纳入了432例初治慢性淋巴细胞白血病患者，接受Bcl-2抑制剂维奈克拉联合新型抗CD20单抗奥妥珠单抗（12个周期的维奈克拉，6个周期的奥妥珠单抗）的治疗。研究结果显示，中位随访52.4个月时，维奈克拉联合奥妥珠单抗组的中位PFS尚未达到，预估的4年PFS率为74.0%；存在TP53异常的患者4年PFS率为53.0%，IGHV未突变的患者4年PFS率为68.0%，这是以往在免疫化疗或者单纯化疗无法达到的疗效。治疗结束后30个月，仍有26.9%的患者MRD为阴性状态。

固定疗程的维奈克拉联合奥妥珠单抗方案可为CLL患者能带来较长的PFS和较深的缓解。需要注意的是，除了优化药物组合，MRD的精准监测和质量控制也同样重要。

新型抗CD20单抗奥妥珠单抗在CLL领域中展现了出色的疗效，您对奥妥珠单抗在CLL中的应用前景有何期待？

冯茹教授

既往认为利妥昔单抗疗效在CLL的治疗中疗效不尽人意，因此现在国外大部分的联合治疗研究方向逐渐转向了奥妥珠单抗，如奥妥珠单抗联合BTK抑制剂、BCL-2抑制剂或其他靶向药物的临床试验。如今奥妥珠单抗在国内已经可及，未来必定是中国CLL患者联合用药的优选。

彭宏凌教授

奥妥珠单抗在CLL的治疗中已是不可忽视的药物，早在2013年便被FDA基于CLL11研究结果获批用于CLL的一线治疗。今年EHA大会上公布的CLL14研究结果又进一步证实了固定疗程的维奈克拉联合奥妥珠单抗方案在CLL中的疗效。奥妥珠单抗无疑为BTK耐药患者提供了新的治疗选择，使患者延长生存、改善生活质量的几率大大增加。

现在奥妥珠单抗已被NCCN、ESMO等多项国外临床指南纳入CLL的治疗推荐。近期奥妥珠单抗已在国内获批用于初治滤泡性淋巴瘤的治疗，期待奥妥珠单抗能够尽快在国内获批CLL的相关适应症，为广大患者带来更多获益。

您对于CLL未来的治疗前景有何展望， CLL领域需要努力的方向有哪些？

彭宏凌教授

目前CLL领域有很多正在探索的热门话题。（1）CLL患者的等待观察和早期干预。确诊CLL但没有治疗指征时一般采取是等待观察方案，因为一系列的临床研究的结果显示，早期干预并没有给患者带来更多的生存获益，所以在无治疗指征的情况下要先等待观察，不主张提早进行干预。对于具有高危因素的CLL患者是否可以采取提前治疗的策略，目前指南还未明确，期待有相关临床研究结果指导临床实践。（2）MRD及CLL的固定疗程治疗。目前靶向药物治疗或联合免疫化疗的一线治疗，其目的是探索固定疗程治疗。患者如果持续MRD阴性，可以达到停药的目的，希望把CLL由慢性病变成一种可治愈的疾病。（3）新型靶向药物的探索。随着BTK抑制剂的上市，CLL治疗已经进入靶向药物治疗时代。患者在BTK耐药以后，仍可选择其他靶向药物，如奥妥珠单抗、维奈克拉等。（4）细胞免疫治疗。CAR-T治疗是中国专家探索较多的治疗方案，一些CRA-T联合靶向治疗的方案均取得了不错的疗效。由于CLL患者T淋巴细胞功能的问题，目前还有待进一步改进。此外，BTK抑制剂在CLL免疫修复中一些作用等，也是目前医生进行探索的方向。

冯茹教授

随着人口老龄化和健康意识的提高以及医保政策的覆盖，CLL多为体检时发现，并且更多的患者有意愿去医院接受进一步的检查和治疗。从临床角度来看，反复诊断不明、未达到治疗指征的患者接受治疗、治疗方案不合理等等情况仍然存在。

因此，目前CLL的治疗应强调规范化治疗。在李建勇教授的全国慢淋协作组的领导下，自2019年1月两广海南慢淋工作组成立至今，我中心已经为区域CLL规范化诊治做出了诸多努力，如举办定期学术会议、对基层医院进行规范化诊治培训等，使得血液科医生的诊治水平大大加强，患者的诊疗随访更规范，经济负担也得到最大限度减轻。随着对疾病认识的加深、新药的出现以及未来更多临床试验数据的公布，会有更多的CLL患者从治疗中获益。